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【关键词】
【摘要】3 讨论 DNA甲基化是表观遗传学的重要组成部分,指在DNA甲基化转移酶的作用下,在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5碳位共价键结合一个甲基基团。DNA甲基化能
3 讨论
DNA甲基化是表观遗传学的重要组成部分,指在DNA甲基化转移酶的作用下,在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。DNA甲基化能关闭某些基因的活性,去甲基化则使基因重新活化和表达。抑癌基因启动子区域CpG岛高度甲基化可导致相关基因表达沉默,从而直接参与、影响或调控肿瘤的发生发展过程,是癌症发生的重要机制[9]。由于DNA甲基化修饰不涉及DNA序列改变,这种改变是可逆的。5-Aza-CdR是一种高效的DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂,它可与DNMT不可逆性结合,具有较强的去甲基化作用,恢复表观遗传学沉默的基因的表达水平,纠正肿瘤细胞的异常生物学特征[10-11]。目前5-Aza-CdR已在临床急性粒细胞白血病的治疗中得到较成功的应用[12]。Wang等[13]报道,胃癌SGC7901和BGC823细胞经5-Aza-CdR处理后,细胞增殖明显受到抑制。本研究用不同浓度去甲基化药物(5-Aza-CdR)处理胃癌细胞BGC803细胞72 h后,发现5-Aza-CdR能明显抑制细胞的增殖。
本研究显示,5-Aza-CdR对胃癌BGC803细胞具有诱导凋亡的作用。肿瘤细胞凋亡受众多凋亡相关基因调控。DAPK是一种钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,属于细胞凋亡的正调控因子,广泛参与多种途径介导的细胞凋亡[14]。在多种肿瘤中已发现DAPK基因CpG岛有不同程度的高甲基化,DAPK表达明显受到抑制[15-16]。本研究发现胃癌BGC803细胞中DAPK mRNA表达水平很弱,使用10 μmol/L 5-Aza-CdR处理细胞后,可恢复DAPK mRNA表达并呈时间依赖性升高,并且基因的表达状况与细胞的生长状况平行。由此提示,5-Aza-CdR可能通过恢复DAPK基因CpG岛的去甲基化水平,使基因恢复其转录活性,从而诱导其重新表达,发挥DAPK的肿瘤抑制作用。其具体甲基化的改变状态尚需进一步研究。
综上所述,本研究发现5-Aza-CdR抑制胃癌细胞BGC803增殖及诱导凋亡,可能与其去甲基化恢复DAPK基因表达及功能有关,这为胃癌的诊断及去甲基化治疗提供了依据。
图2 5-Aza-CdR对胃癌BGC803细胞凋亡率的影响
文章来源:《中国分子心脏病学杂志》 网址: http://www.zgfzxzbxzzzz.cn/qikandaodu/2021/0510/488.html
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