子宫腺肌病对子宫内膜容受性影响的分子学机制(2)
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【摘要】2 内膜部分基因异常表达的影响 HOXA-10基因在子宫的胚胎种植和发育过程中起重要作用,其在整个月经周期子宫内膜上皮和机制中均有表达,并在种植期表
2 内膜部分基因异常表达的影响
HOXA-10基因在子宫的胚胎种植和发育过程中起重要作用,其在整个月经周期子宫内膜上皮和机制中均有表达,并在种植期表达显著升高,可作为评估子宫内膜容受性的标志之一[17]。动物研究发现,阻断小鼠HOXA-10基因的表达可以阻碍胚胎种植。在因种植失败而不孕的患者子宫内膜中存在HOXA-10基因的表达缺失。多项研究也证实子宫腺肌病患者种植期子宫内膜、子宫内膜-肌层交界面HOXA10的表达均明显降低,内膜种植期分子水平发生改变,可影响子宫内膜容受性的建立及受精卵的黏附能力,从而导致胚胎不能着床[8、14]。
3 内膜免疫细胞异常表达的影响
子宫内膜自然杀伤细胞(uNK)和巨噬细胞是子宫内膜中重要的免疫细胞,其活性异常可造成母胎界面免疫识别障碍,导致子宫内膜对胚胎的排斥[18]。正常情况下uNK细胞表面表达抑制性受体,不会自发产生细胞毒性,对滋养细胞无杀伤作用。有研究发现子宫腺肌病患者内膜中的NK细胞抑制受体表达降低,这可致uNK细胞产生细胞毒性作用,降低内膜对胚胎的容受性[19]。巨噬细胞可产生大量炎性细胞因子,子宫腺肌病患者在位子宫内膜中巨噬细胞数量明显增长[20]。Tremellen等[21,22]研究发现子宫腺肌病患者反复种植失败与内膜中uNK细胞、巨噬细胞异常表达有关,通过免疫攻击改变子宫内膜容受性,影响胚胎着床。
4 内膜酶异常表达的影响
胚胎种植的关键步骤之一是滋养层细胞对其种植部位细胞外基质(ECM)的降解。基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPS)是降解ECM的主要酶类,在胚胎着床过程中,通过降解子宫内膜细胞外基质,使细胞间连接疏松,为胚胎植入子宫内膜做准备。MMPs在月经周期的不同阶段有特有的表达方式,其中MMP2在整个月经周期的内膜上都有表达,MMP7主要在增生期表达,MMP9在增殖晚期及分泌早中期表达增强,到围种植期表达达高峰。MMP特异的表达方式可能与子宫内膜血管生成、组织生长、细胞外基质的转化及重建等过程有关,进而促进子宫内膜蜕膜化,使子宫内膜容受性增加,利于胚胎种植。而目前许多研究证实子宫腺肌病内膜存在MMP表达异常,其中MMP2、MMP7、MMP9在腺肌病中表达增强,促进子宫腺肌病内膜组织侵袭和迁移[23、24],这种异常表达可能影响子宫内膜容受性,干扰胚胎种植。
子宫腺肌病在位内膜中超表达芳香化酶P450mRNA,其催化雄激素向雌激素转化,增加子宫内膜局部雌激素浓度,但不存在于正常患者内膜中。研究显示子宫内膜芳香化酶P450 mRNA水平高的女性临床妊娠率降低,因此认为子宫内膜P450芳香化酶mRNA的表达可以提示IVF失败风险增加[25]。
5 内膜雌孕激素受体异常表达的影响
正常情况下,子宫内膜雌激素受体(ER-ɑ)表达具有周期性,在增生期及分泌早期表达增加,分泌中晚期表达下降[26],孕激素可以降调ER-ɑ,避免高雌激素水平对内膜的长期影响。子宫内膜雌孕激素受体的平衡保证了雌孕激素对子宫内膜的正常调节,从而维持子宫内膜的容受性。相关试验表明[27、28]:由于子宫腺肌病内膜芳香化酶表达增加,使雌激素及ER-ɑ升高,而孕激素受体(PR)表达降低,孕激素作用的靶点减少,不能很好地下调ER-ɑ,使得着床期内膜ER-ɑ超表达,同时降低整合素αvβ3的分泌。这种雌激素/孕激素及其受体表达的失衡可能是导致子宫内膜容受性下降的原因之一。
6 内膜自由基环境异常的影响
胚胎种植过程中子宫内膜需要保持低氧环境,因为过度的自由基环境可能损害受精卵,干扰种植。研究表明,正常女性子宫内膜中一氧化氮合成酶(NOS)、黄嘌呤氧化酶(XOD)、过氧化物歧化酶(SOD)的浓度在增生期维持低水平,在分泌早中期浓度增加。而子宫腺肌病患者子宫内膜自由基水平无周期性变化且持续过度表达,这可能使子宫内膜容受性异常,导致不孕。另有动物研究也表明,自由基在生殖系统内的过量或缺失都可能抑制胚胎发育以及种植[29]。
总之,子宫内膜容受性受多种分子调节,这些分子不是单独发挥作用,而是相互促进相互制约,保证了子宫内膜微环境的平衡。而子宫腺肌病导致这些分子之间的调控机制被打破,容受性异常,阻碍胚胎种植及发育。到目前为止,还没有有效的标记药物可用,希望未来有更多更好的研究在探索子宫腺肌病影响子宫内膜容受性的分子机制的同时,能发现更多逆转异常表达的标记药物,指导临床改善子宫腺肌病女性的生殖预后。
文章来源:《中国分子心脏病学杂志》 网址: http://www.zgfzxzbxzzzz.cn/qikandaodu/2021/0707/557.html
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