心血管系统疾病论文_淋巴瘤靶向药物伊布替尼相(2)
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【摘要】2 受体钙释放速率加快,SERCA2a从细胞浆摄取Ca 2+ 的能力下降。在青年SHR中,两组间钙动力学相关指标没有差异。膜电生理相关指标显示,在老年SHR大鼠中,伊布
2受体钙释放速率加快,SERCA2a从细胞浆摄取Ca2+的能力下降。在青年SHR中,两组间钙动力学相关指标没有差异。膜电生理相关指标显示,在老年SHR大鼠中,伊布替尼治疗组左室心外膜动作电位持续时间80(Action potential duration 80,APD80)交替(p<0.001)和APD交替空间不一致性(p<0.001)更明显,这代表着伊布替尼治疗的SHR大鼠会出现左室心外膜除极的空间和时间不一致性增加。但老年SHR大鼠相关的Western blot结果显示,在RyR2受体磷酸化,PLB磷酸化,AMPK激活,PI3K表达,Akt激活上等蛋白表达及激活上,两组并无差异,结合实验设计,考虑与药物接触时间时间较短,同时伊布替尼对RyR2受体,SERCA2a功能的改变并不是通过磷酸化调节的。综上,急性期的研究表明,伊布替尼的应用可增加SHR室性心律失常的可诱发性,尤其是在老年和合并心肌病变的情况下;钙调异常与左室心外膜复极紊乱是伊布替尼所致的VA易感性增加的电生理机制。在在体实验部分,老年SD大鼠10mg/kg/d伊布替尼口服灌胃给药4周可建立伊布替尼导致室性心律失常的动物模型,10mg/kg/d伊布替尼口服灌胃治疗可明显增加递增起搏后VA出现比率(15.38%vs 5.77%,p=0.04);同时,伊布替尼组递增起搏后VA阈值较对照组明显降低(10.7±0.9 hz vs 13.7±0.5 hz,p=0.02)。猝发起搏后,在四周喂药大鼠中,伊布替尼治疗组和对照组相比,延长了猝发起搏后VF总时长(190.3±18.4s vs 82.5±3.9s,p=0.0017);在成功诱发VF上,伊布替尼组增加了成功诱发VF的比例(70%vs60%),但该增加无统计学意义(p=0.48);同时,在持续VF诱发上,伊布替尼组较对照组亦增加诱发成功率(40%vs 10%),且该增加存在统计学差异(p=0.004)。同时,对喂药四周两组大鼠猝发起搏后的VF进行分类,分为无VF,VF自行终止,VF需除颤治疗。猝发起搏后,伊布替尼治疗组与对照组无VF的比例接近(20%vs 15%),但伊布替尼组需除颤的VF较对照组明显升高(40%vs 10%),自行终止VF较对照组明显降低(40%vs75%)。在钙动力学部分,在伊布替尼治疗组中,老年SD的CaTD80延长(p=0.01),钙瞬变振幅交替比降低(p=0.008)和达峰时间缩短(p=0.046),而在CaTD50,CaTD50/CaTD80比率和SCaE中未观察到差异(分别为p=0.76,0.45和0.38)。分子机制显示,与对照组相比,伊布替尼组会降低PI3K110α表达(p=0.01),降低AMPK磷酸化水平(p=0.04),降低Akt磷酸化水平(p=0.05),但对AMPK表达,Akt表达水平在两组间并无统计学差异(p值分别为0.89,0.26)。同样,两组间RyR2受体表达及磷酸化,SERCA2a受体表达及磷酸化均无明显变化。在体部分提供了一种伊布替尼致室性心律失常的动物模型;同时验证了伊布替尼同时影响RyR2肌浆网钙释放功能及SERCA2a钙摄取能力;伊布替尼相关室性心律失常可能与AMPK的激活受抑制及其相关的钙调异常相关。结论:伊布替尼应用可增加室性心律失常的可诱发性,尤其是在老年和合并心肌病变的情况下;钙调异常和膜电生理复极不同步是其重要的电生理机制;伊布替尼相关室性心律失常可能与AMPK的激活受抑制及其相关的钙调异常相关。
文章关键词:
论文DOI:10.27162/d.cnki.gjlin.2020.000004
论文分类号:R541.7
文章来源:《中国分子心脏病学杂志》 网址: http://www.zgfzxzbxzzzz.cn/qikandaodu/2021/1110/615.html